既往已有一些关于抗凝药和偏头痛症状之间关系的病例报道，一些患者在使用抗凝药时，偏头痛症状可以得到缓解。这种现象背后的机制是什么？所有抗凝药都可以产生这种作用吗？近日，Headache杂志发表的一篇病例报道对此进行了解释。
既往研究认为，偏头痛和高凝状态有关，可以使缺血性脑卒中的风险增加1.2～2.2倍。一些病例报告和观察性研究表明，维生素K拮抗剂可以改善偏头痛的症状；其他抗凝剂在文献中的报道较少，有一项研究探索了肝素用于偏头痛的获益。
不过，目前尚不明确新型口服抗凝药对偏头痛患者的症状是否有类似作用。本文报道了一例先兆性偏头痛患者，在使用华法林的时候得到了症状改善，但在使用口服Xa因子抑制剂阿哌沙班时症状显著恶化。
病例回顾55岁女性，在十余岁时开始出现头痛的症状。患者的头痛为典型的先兆性偏头痛，发作时伴有视觉先兆（视野暗区，持续30分钟），在接下来的30分钟内出现恶心、畏声和畏光，并出现中至重度的单侧头痛。患者的症状发作频率不定，有时连续1周每天都出现头痛，也有时长达几个月没有症状出现。
以往患者使用对乙酰氨基酚可以有效地终止头痛发作，此外并未使用过其他偏头痛急性期治疗药物。既往有2次深静脉血栓病史，分别为22岁和25岁的产后深静脉血栓形成，当时均接受华法林进行抗凝治疗。有吸烟史，目前已戒烟20余年。患者的外祖母曾因肺栓塞去世。
患者41岁时被诊断为无症状近端深静脉血栓，此时开始患者决定长期使用华法林抗凝。患者的国际标准化比值（INR）平均为2.5，波动范围为1.9～3.4。开始使用华法林后，患者在十余年间仅出现了1次偏头痛发作。
53岁时，患者出现了前额持续疼痛。MRI扫描排除了颅内病变，经治医生认为头痛可能与患者近期的自行车训练有关。尽管影像学检查结果呈阴性，但由于阿哌沙班在临床试验中的出血风险较低，特别是颅内出血风险低，因此决定将华法林更换为阿哌沙班5mg。
在换成阿哌沙班之后的3周内，患者并无任何不适。随后的2天内，患者发生了2次偏头痛发作，此后出现了连续4天的每日偏头痛，并且有连续2天的每日数次偏头痛发作。与使用华法林治疗前相比，患者的偏头痛症状相似，但更为严重且频繁。
因此，患者再次使用之前维持剂量的华法林进行抗凝治疗，偏头痛症状在2～3天内便得到了缓解。此后4年间，患者一直使用华法林抗凝，并且未再出现偏头痛症状。
病例启示华法林相关研究证据本病例是首个使用维生素K拮抗剂可以减轻先兆性偏头痛症状，但使用口服Xa因子抑制剂会使症状显著恶化的病例报道。患者在使用华法林期间一直没有偏头痛发作，停用之后不久便出现症状恶化，再次启用华法林时偏头痛症状又得到缓解，可以看出，华法林和先兆性偏头痛之间确实可能存在因果关系。
该病例的观察结果与其他关于华法林和偏头痛之间相关性的病例报道是一致的。在以往的报道中，患者通过使用维生素K拮抗剂治疗，可以完全消除偏头痛症状或显著降低发作强度。既往曾有病例报道了患者停用华法林2周后偏头痛严重程度增加的情况，这与本例患者使用阿哌沙班后症状加重相类似。
荷兰的一项回顾性观察性研究使用了处方数据库，对维生素K拮抗剂和偏头痛之间的关系进行了探索。研究者发现，在维生素K拮抗剂组中，患者使用偏头痛急性治疗药物的强度下降了40%，而乙酰水杨酸组只下降了4.7%。
此外，有一例病例发现，即使使用华法林时的INR值远低于抗凝的标准（1.0～1.2），但这也足以消除偏头痛的症状。本病例也显示了类似的效果，患者在恢复华法林治疗后2天内，先兆性偏头痛便得到了改善，而事实上，使用华法林的患者通常需要5天或更长的时间才能达到目标INR值。这些结果表明，华法林对偏头痛患者产生作用可能并不需要达到抗凝治疗水平的标准。
本病例的关键在于，华法林和阿哌沙班两种抗凝药在对偏头痛患者的症状影响上形成了鲜明对比，并且与既往研究报道一致。不过，由于本病例并未进行血栓形成倾向筛查，因此无法排除遗传性高凝状态是否对这一病例有影响。
华法林可以，阿哌沙班却不行？然而，本病例发现全剂量阿哌沙班会使得先兆性偏头痛症状出现恶化，这说明单凭抗凝并不能解释华法林带来的症状改善效果。
阿哌沙班通过直接抑制凝血因子Xa发挥抗凝作用，而维生素K拮抗剂的药理学机制则比较复杂，通过抑制维生素K环氧化物还原酶，影响许多维生素K依赖性蛋白（VKDPs），包括促凝血因子II、VII、IX和X，抗凝血蛋白C和S，生长抑制特异性基因6（GAS6）和基质GLA蛋白。
有趣的是，系统评价一直未能将偏头痛和凝血相关VKDP（特别是蛋白C、S和因子II）之间建立起显著的联系，而偏头痛和血管内皮功能障碍、血小板活化、高雌激素状态标记物之间的联系已经被人们观察到。
在VKDP中，GAS6是最耐人寻味的一种。与其他VKDPs相比，GAS6是一种通过受体酪氨酸激酶TYRO3、AXL和MER发挥作用的信号分子。在细胞层面上，人们已经证明GAS6能够增强血小板聚集和血栓形成，介导内皮细胞对血小板衍生微粒的摄取和核易位，并促进血小板和白细胞粘附到内皮细胞。
人们一直认为，血小板与偏头痛的病理生理学有关，并且以往人们认为，血小板活化和血小板-白细胞的相互作用，是偏头痛和脑卒中之间可能的联系。在临床研究中，GAS6也与静脉血栓栓塞和卒中的风险有关，并且其表达会响应于循环雌激素而增加。因此，GAS6作为血管和血小板功能障碍之间的联系是独一无二的。
不仅如此，由于一项研究显示，使用低浓度的、不会对凝血功能造成影响的华法林剂量，可抑制GAS6介导的AXL活化，并终止小鼠胰腺癌的发展，因此可以假设，GAS6会被亚治疗剂量的维生素K拮抗剂所抑制。这一结果也解释了为什么尚未达标的INR值，或者本例患者短至2天的华法林治疗仍然可以有效地减少偏头痛症状。
小结使用华法林可以改善偏头痛症状，但阿哌沙班却不能改善症状，这一病例进一步为华法林提供了证据，同时也提示这种改善背后的机制不仅仅是抗凝。目前仍需进一步的研究来探讨VKDP（如GAS6）及其与偏头痛的关联。
医脉通编译自：NilssonBG,BungardTJ.ACaseofMigraineWithAuraResolvingonWarfarinButNotonApixaban[J].Headache,.
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